摘要

右侧正中神经作为神经系统的外周门控，可以通过电刺激右侧正中神经来帮助昏迷创伤性脑损伤（TBI）后患者觉醒。本研究在2005年8月至2011年12月募集的437名严重 TBI 后昏迷患者进行的神经电刺激 (RMNS) ，旨在验证右侧正中神经电刺激的有效性和安全性。患者在受伤后 2 周入组，根据出生日期并被分配到 RMNS 组 (n = 221)接受电刺激2周或对照组（n = 216）进行标准管理月。两组患者基线资料相似。经过 2 周的后，接受 RMNS 的患者平均格拉斯哥昏迷评分恢复速度增快，但无显著统计学差异（8.43±4.98 vs. 7.47±5.37，p = 0.0532）。受伤后6个月的随访数据显示，RMNS组恢复意识的患者比例明显升高（59.8% vs. 46.2%，p = 0.0073）。 与对照组相比，RMNS组中植物人的比例明显降低（17.6% vs. 22.0%，p = 0.0012）。在恢复意识的患者中，RMNS组患者的功能独立测量 (FIM) 评分较高（91.45±8.65 vs. 76.23±11.02，p < 0.001）。本研究中没有出现与RMNS相关的特殊并发症。目前的研究虽然存在一些局限性，仍表明RMNS可作为一种简单、有效、无创的技术来促进创伤性昏迷的早期恢复。

关键词：昏迷，有效性，右侧正中神经，严重创伤性脑损伤

背景

创伤性脑损伤(TBI)是世界范围内一个重大健康、社会经济问题，它影响到所有年龄的人，并具有死亡和严重残疾的高风险。脑损伤除了对受害者及其家庭造成毁灭性的影响外，还会给社会带来巨大的经济负担。据估计，仅在美国，创伤性脑损伤患者的和康复费用每年就超过600亿美元。严重创伤性脑损伤的预后一般较差。大约10 - 15%的病人在长期昏迷或植物人状态下出院。患者家属和护理人员期望在急性期采取有效干预措施，以加速从昏迷中恢复，以期获得更有利的结果。

利用右正中神经电刺激(RMNS)唤醒昏迷是二十多年前发展起来的手段。美国和日本的学者们报告对右侧正中神经进行电刺激，可以加速昏迷患者的觉醒。右正中神经作为神经的外周门控受到刺激，经皮传入的电流(转化为神经脉冲)可以到达脑干、丘脑和大脑。神经内分泌系统被以提高意识水平。正中神经通路棘网状成分与上行网状系统(ARAS)保持清醒状态的神经元接触。也发现了一些新的机制，例如：脑血流增加。

发表的系统综述总结了三个探究RMNS在促进昏迷苏醒疗效方面的临床研究。其中包括两个随机对照试验和一个系列病例报道。尽管所有这些研究都表明电刺激有好处，但仍存在显著的局限性，包括样本量小、不严谨的方法学和不良反应。对于RMNS是否能有效和安全且显著的促进TBI后昏迷唤醒仍存在疑问。

在本研究中，我们旨在通过一个更大样本量的前瞻性对照研究评估右正中神经电刺激促进TBI后昏迷患者恢复的有效性和安全性。

方法学

研究人群

本研究招募了上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科重症监护室(NICU)2005年8月至2011年12月的437例重型TBI术后2周昏迷患者。患者年龄在6 - 65岁，无性别限制，有确认的严重TBI病史，入院时格拉斯哥昏迷评分(GCS)为8分或以下，则符合本研究的条件。此外，受试者经过两周的强化后，GCS评分仍低于或等于8分，生命体征和头部CT扫描颅内影像稳定。我们排除了有律失常史或植入心脏起搏器史的患者，以及发作失控或怀孕的患者。该研究得到了医院伦理委员会的批准。在所有病例中，患者都签署了书面知情同意书。

这是一项在单个进行的前瞻性随访研究。对脑损伤后2周昏迷状态的患者进行初步评估，并根据出生年月分为RMNS组和对照组。出生月份为单数的(如1、3、5、7等)分为RMNS组，出生月份为偶数的被分到对照组。

方案

RMNS组患者除接受标准的神经外科外，还接受RMNS。本文还详细介绍了RMNS技术的原理和方法。简单地说，通过粘贴在右前臂远端掌侧正中神经上的一对润滑的1英寸方形橡胶表面进行。神经肌肉电刺激器(Verity Medical Ltd. 英国)提供10-20毫安(儿童和青少年18岁以下：10-15 mA，成人患者：15-20 mA)的非对称双相脉冲序列，脉冲宽度为300微秒，40 Hz, 20秒/分。RMNS持续2周，每天8小时。该电刺激方案在其他研究者的研究种已应用二十年，确定没有疼痛或皮肤刺激。

对照组患者按照现行指南仅接受标准神经外科。大的颅内血肿和出血性挫伤一经发现立即进行紧急手术。治目的是避免低血压，缺氧，颅内高压，和内环境紊乱。定期评估血糖、血气和血清电解质，必要时补充。

数据收集与跟踪

人口统计数据来自患者的医疗记录和家属报告。NICU护士每小时记录生理参数。在2周期间，每天由一名固定医生根据格拉斯哥昏迷量表评估患者的意识水平。在研究过程中记录了并发症，包括、胃肠出血、肺炎或交感神经活动增加。

所有患者均通过门诊、问卷、电话访谈等方式随访6个月。如果多次联系不上患者或其亲属，则记录为失访。伤后6个月患者的意识状态为有意识、意识状态(MCS)或植物人状态(VS)。这些类别的诊断是基于广泛接受的标准。有意识的定义包括对自我和环境的完全清醒和意识，理解和互动，对图形、时间和地点的正确定位，高度服从命令，以及完整的光和深反射。MCS的特点是整体反应能力受损，但意识的证据有限，包括简单的命令，手势或口头回答是/否问题，可理解的语言，或有目的的行为的存在。当患者表现出对自我和环境的完全无意识，伴有睡眠-觉醒周期，无法与他人互动，没有语言理解或表达，对视觉、听觉、触觉或有害刺激没有有目的的自愿行为反应时，就可以诊断为VS。

对于意识清醒的患者，采用功能独立测量仪(FIM)评估功能能力恢复情况。FIM评估由18个项目组成，以衡量在自我护理、括约肌控制、转移、运动、沟通、社会互动和认知方面的功能独立性。每个项目都按照1-7分进行评分，并将总分相加。范围从18到126，分数越高表明独立性越强。

统计分析

所有分析均使用SPSS 16.0软件(SPSS Inc.，Chicago, IL)进行。连续数据以平均值和标准差表示，并与T检验或Mann-Whitney U检验(如果合适)进行比较。分类变量以数字、百分比描述，并采用卡方检验进行分析。两周期间组间GCS评分比较采用重复测量方差分析(repeated measures of variance, ANOVA)。如果出现显著差异，则将使用Tukey检验进行事后分析。p < 0.05为显著性。

结果

基线特征

从2005年8月到2011年12月，共有437名昏迷的严重创伤性脑损伤患者参加了这项研究。受试者在研究前2周受伤。在437名患者中，221名被分配到RMNS，216名被分配到标准。6个月后，有386例(88.3%)患者有完整的随访数据，RMNS组204例(92.3%)患者，对照组182例(84.2%)患者。纳入研究的患者的基线特征见表1。两组基线人口统计学和临床特征相似。两组在年龄、性别、损伤原因、基线GCS评分、手术情况等方面均无显著差异。

表1 437例重度颅脑损伤昏迷患者接受右正中神经电刺激或标准的基线特征

RMNS:右正中神经电刺激;GCS，格拉斯哥昏迷量表评分;CT，计算机断层扫描;急诊室。数据表示为means±SD。该表显示基线数据很平衡。

患者对RMNS的反应

所有RMNS组患者对经皮电刺激均表现出良好的耐受性。在的几天，患者出现无目的的右肢运动，并伴有右拇指明显收缩。有时躯干上部会出现轻微的身体运动。所有这些动作都不会影响病人身体周围的密集监测管或导线的位置。在电期间，心率、呼吸或血压无明显变化。

2周期间GCS评分的变化

学习过程中每日GCS评分变化见图1。RMNS组216例对照组210人完成了2周的评估。开始前，两组基线GCS评分相似(6.27 - 4.32 vs. 6.31 - 4.13, p = 0.2934)。/观察2周时，两组GCS平均评分均有所升高。然而，使用RMNS的患者表现出更快的增长。重复测量方差分析显示，两组2周内差异无统计学意义(p = 0.1472)。14天，RMNS组患者的平均GCS评分高于对照组(8.43 - 4.98 vs. 7.47 - 5.37, p = 0.0532)，但差异无统计学意义; 然而，得分趋向于8分以上被认为是脱离昏迷状态(RMNS组)。

图1 两周期间，根据研究组的格拉斯哥昏迷量表评分

（RMNS，右正中神经电刺激）

术后6个月随访数据

虽然尽力与患者进行了联系，但只有386名(88.3%)患者做出了回应。后续数据如表2所示。在接受RMNS且资料完整的204例患者中，122例(59.8%)恢复意识，46例(22.6%)保留MCS, 36例(17.6%)VS。在182例患者中，84例(46.2%)恢复意识，40例(22.0%)保留MCS。两组比较，RMNS组恢复意识的人数明显多于对照组(59.8%比46.2%，p = 0.0073)。同样重要的是，RMNS组VS中人数较少(17.6% VS 22.0%， p = 0.0012)。

对于处于清醒状态的人，计算FIM评分。结果显示，RMNS组FIM高于对照组(91.45±8.65 vs. 76.23±11.02, p < 0.001)。

表2 术后6个月随访数据

不良反应

期间可能出现的并发症见表3。并发症如、胃肠出血、肺炎或交感神经活动增加被记录下来。由于两组的比例相似，这些不良反应不是RMNS的。

表3  2周期间的并发症

讨论

意识障碍在严重创伤性脑损伤患者中非常常见。这些患者中约有三分之一在病情稳定后仍处于昏迷状态。来自创伤性昏迷数据库的报告显示，41%的长期昏迷患者在受伤事件发生后6个月内有望恢复意识，52%的患者可在1年内恢复意识。因此，通过使用现有的有效干预措施，加快康复，是改善预后和功能结果的关键。

迄今为止，针对昏迷唤醒的方案已经开发出多种多样的方案，而且前景广阔。使用药物制剂、外科、物理刺激等直接途径或间接途径(感官刺激、音乐疗法和电刺激)已经在临床中应用。虽然在这一领域开展了一些研究，但没有发现任何有力的证据支持这些措施。大多数研究普遍存在的问题包括：缺乏稳健的研究设计，参与研究的人数少，缺乏适当定义的纳入和排除标准，没有使用标准化的评估测试。这些局限性使我们无法对新疗法的疗效得出明确的结论。

在过去的20年里，RMNS引起了重症医师、康复专家和临床研究人员越来越多的关注。关于正中神经电刺激急性昏迷的文章发表于1999年。周围神经刺激唤醒严重受伤大脑的理论是基于十年前的一个早期项目。1987年，在杜克大学生物医学工程系(Durham, NC)，有一个独特的研究项目，使用前臂电刺激来引导C5型四肢瘫痪患者在语音控制下使用瘫痪手握手。研究人员惊奇地发现，不仅部分受神经支配的同侧上臂肌肉因为经皮神经肌肉刺激器的重复传入信号而变得更强，而且对侧未受刺激的近侧上臂肌肉也变得更强。这种交叉效应并不是由颈脊髓水平所介导的。电化学脉冲的传输需要经过颈索、脑干、丘脑和大脑皮层，然后在胼胝体中将脉冲传输到对侧大脑半球。接下来脉冲传到未受刺激手臂的传出通路产生无声运动，它的来源是另一只前臂上的电刺激器。

此后，在1990年代早期和中期东卡罗莱纳大学(格林维尔，北卡罗来纳州)和弗吉尼亚大学(夏洛茨维尔，弗吉尼亚州)的医疗以及日本进行了一些试点研究。右侧正中神经被选为进入网状系统、丘脑和占地位的左大脑半球皮层的门控。选择右正中神经，不仅是因为它有很大的皮层代表性，也因为大多数人，无论这个人是右撇子还是左撇子，都是左半球占地位。以40hz频率经皮刺激20秒，40秒停止，每天8 h，持续2周。通常情况下，GCS分数会稳步上升。

重要的是，这些试点研究包括两个随机试验。1999年在Cooper和同事进行的一个随机双盲研究中一组6名昏迷的TBI患者随机接受RMNS或虚假刺激，并进行了随访。纳入的患者复苏后GCS评分为4 ~ 8分，伤后1周内开始RMNS。与对照组相比，RMNS组恢复更快，GCS和格拉斯哥预后评分有所改善，重症监护病房住院时间缩短。2001年佩里和他的同事报告了另一项试验，对6名接受过RMNS的患者和4名对照组进行了研究。他们的结论是，使用RMNS可以更快地从昏迷中恢复，并提高FIM平均评分。虽然数据没有统计学意义，但在受刺激的受试者中观察到一个明确的倾向，即更早地从昏迷中苏醒。库珀和同事的评论总结过去RMNS的经验和现有证据潜在的局限性。他们鼓励在这个科学问题上使用更大的样本和稳健的方法进行进一步的研究。

考虑到这一点，我们从2005年到2011年进行了本研究，采用了更大的样本量和前瞻性的对照设计。共招募了437名具有良好平衡基线特征的患者。除51例(11.7%)患者失访外，我们的研究表明，电刺激右侧正中神经可帮助昏迷的TBI患者恢复。RMNS组在2周电期间GCS评分有所改善(尽管无统计学意义)。电的患者在受伤后6个月意识水平和功能独立程度有所提高。此外，没有证据表明这种技术会产生不良影响。两周内两组GCS评分无显著性差异，提示RMNS的疗效可能在长期随访中更为明显。

电刺激在昏迷患者中的作用机制尚不完全清楚。过去的研究提出了几种可能的解释。一个理论是，RMNS通过刺激蓝斑核和中缝背核(分别是去甲肾上腺素能神经递质系统和5 -羟色胺能神经递质系统的起源)来增强ARAS的活性。二种机制与神经营养因子有关，包括神经生长因子和脑源性神经营养因子，它们在神经可塑性中发挥重要作用。可能是沉默的或受伤的突触被转换成有功能的突触。第三种理论是，在刺激正中神经的过程中，大脑血流量增加，脑细胞内神经递质代谢增强，这有助于从昏迷中苏醒。第四个潜在的机制是RMNS可能丘脑和皮层之间的投射。这个机制是在近十年被发现的。

目前的研究有几个局限性。首先，分配是基于患者的出生日期，而不是随机的方法。可能存在选择偏差。然而，该研究是在437名患者的大样本中进行的，并采用了基线特征很平衡的前瞻性对照设计;选择偏差对研究结果的影响可能很小。二，出院后是否接受过高压氧等其他康复干预尚不清楚。然而，从科学证据的角度来看，包括高压氧在内的康复干预对创伤性脑损伤的效果仍不清楚。第三，437名参与者中有51人(11.7%)在随访中失败。第四，神经肌肉紊乱。神经病变，是急性脑损伤后昏迷病人的常见并发症，它阻碍了有效的电刺激，延长了昏迷病人的恢复时间。在我们的研究中还没有评估神经病变的存在和对结果的影响。由于上述偏见无法排除，研究的有效性可能会受到质疑。我们建议对研究结果的解释也要谨慎。在未来，需要进行大规模的随机、双盲、假对照研究。

结论

本研究是一项样本量为437例的研究，研究结果表明RMNS能够有效且安全地促进严重TBI急性昏迷患者的康复。尽管证据的说服力有限，但RMNS是一种简单、廉价、无创技术，安全性好。RMNS可作为临床昏迷患者的一种选择。因此，有必要进行样本量足够大的随机、双盲、假对照研究。

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合作部门：国家老年疾病临床医学研究所（湘雅医院）

             湖南省重症医学临床医学研究所

              湖南省心脏健康所

翻译：左志红  刘杰

编辑：刘姿岑

校对：刘志勇

审核：张丽娜  赵双平