研究背景
  TBI可能导致意识水平受损，其程度取决于损伤的严重程度。在急性阶段，昏迷被定义为觉醒和意识障碍，通常在GCS等于或小于8时诊断。大规模观察性研究报告显示，中国42%、欧洲37%的TBI患者入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）时GCS≤8。估计有0.63-7.33%的患者在严重TBI后出现昏迷，并在受伤后6个月内进入植物人状态，该发病率在不同之间差异显著。患者无法从昏迷中恢复或进入意识障碍状态，带来重要的管理和伦理问题，涉及到是否持续临床护理或触发关于停止维持生命（withdrawal of life supporting treatments，WLST）的决策。
       到目前为止，很少有有效的方法可以促进损伤后早期昏迷的恢复。颅内不稳定以及在重症监护病房监测和的需要限制了侵入性刺激的适用性，例如深部脑或脊髓刺激。药物在 TBI 慢性阶段显示出暂时的有效性，但没有证据支持对急性昏迷患者有益。到目前为止，我们还没有经过证实干预措施可以促进昏迷苏醒。

非侵入性经皮电刺激在增强昏迷或意识障碍的觉醒和苏醒方面的潜力引起了越来越多的关注。RMNS用于创伤后瘫痪肢体的患者，并在美国进行了一系列小型研究，作为改善意识水平的一种方法。

       小型试点研究和单对照试验描述了这种技术加速昏迷苏醒的潜力。这些结果表明了一种有希望的昏迷苏醒新策略，激发了大规模研究RMNS在严重TBI后昏迷患者中的疗效。

研究目的

       通过开展一项多随机、对照试验，评估RMNS在促进昏迷苏醒方面的疗效，该刺激在创伤后早期（7-14天）应用，并持续两周。主要终点是在伤后6个月恢复意识的患者比例。次要终点是在伤后28天、3个月和6个月的GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE得分，以及刺激期间1天和第7天的GCS和FOUR得分

研究方法

研究设计和研究群体
        本研究是一项前瞻性、随机对照试验，由中国22家经验丰富、专业的神经外科进行。该研究纳入了18至65岁之间的患者，他们在入组前7-14天遭受闭合性颅脑损伤，GCS评分为4-8，入组时GCS运动评分<5。具有生命体征不稳定、心律失常或植入心脏起搏器的患者被排除在研究之外

随机分组和盲法

       所有符合条件的参与者按照1:1的比例随机分配到刺激组（RMNS组）或非刺激组（对照组），由研究使用块大小为 4 的块随机化方案进行分层。随机分配序列使用SAS PROC PLAN（SAS Institute Software, Cary, NC, USA）生成，并由独立的统计学家执行。随机分配结果以不透明信封的形式邮寄给每个参与的医生，对医师不设盲。每天根据分组分配设置适当的刺激设备刺激参数。刺激设备也被应用于对照组，但不施加电流。对分析者设盲

研究流程

       在急诊室接诊时收集的基线信息包括人口统计学数据、入院时间、受伤原因、是否伴有多重创伤、伤势严重程度评分、初始GCS评分、计算机断层扫描（CT）结果、瞳孔光反射情况以及是否需要颅骨切开手术。基线评估由独立的评估员进行。根据国际临床试验预后与分析任务组（ International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials ，IMPACT）核心模型计算基线预后风险。
     患者在伤后第7-14天入组，并被分配到试验组。试验干预措施从入组当天开始，并持续两周。RMNS组的患者在接受常规的基础上接受右正中神经刺激，常规包括针对颅内高压的管理和各种支持性。电刺激通过施加在患者右前臂的掌面进行。电刺激设备（Nuohe，上海）以15-20 mA的幅度（耐受范围内，不明显改变包括心率、呼吸率和血压在内的生命信号）提供非对称双相脉冲列，脉冲宽度为300微秒，频率为40赫兹，开20秒，关40秒。电刺激每天持续8小时，持续2周。对照组患者的设备设置类似，但没有施加电流。在试验干预期间，两组患者均继续接受标准的重症监护管理。所有入组患者在住院期间按照脑外伤基金会（Brain Trauma Foundation，BTF）指南接受常规。

  在电刺激方案的1天和第7天，以及伤后的第28天、3个月和6个月进行临床评估。评估包括GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE评分。所有不良事件和严重不良事件的数据均在每次期和所有结果评估时进行前瞻性记录。由相同的评估员在基线和随访时进行评估，并对分组情况保持盲态。

 主要终点是伤后6个月恢复意识的患者比例。意识定义为完全清醒和对自我和环境的认识，以及遵守指令和完好的轻深反射能力。在主要终点评估之前的死亡被视为竞争风险，并通过竞争风险回归进行分析。

       次要终点包括伤后28天、3个月和6个月的GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE评分，以及刺激期间1天和7天的GCS和FOUR评分。此外，还记录了无意识时间、机械通气时间和重症监护室住院时间作为次要终点。GOSE还被进一步分为有利（GOSE≥5）和不利（GOSE≤4）的结局。

 通过伤后6个月内的不良事件发生率评估RMNS的安全性，包括但不限于（1）发作，（2）颅内压增高和（3）颅内出血。

结果

    从2016年3月26日到2020年10月18日，筛选了576名参与者以确定符合入组条件。共有184名患者不符合入选标准，62名潜在参与者的法定代表拒绝同意，1名患者在随机分组后立即撤回同意。该研究共纳入了329名患者，按照意向分析原则分配到组。其中，167名分配到RMNS组，162名分配到对照组。有6名患者失去了随访，RMNS组包括164名患者，对照组包括159名患者。由于主动刺激可能引起部分患者的肌肉抽动，该试验无法对临床团队进行完全盲法。开始后的时间在两组之间相似（8天 [四分位数范围（IQR）7-10] vs. 8天 [IQR 7-8]，p=0.27）。

      两组在基线时相匹配。此外，我们根据IMPACT核心模型计算了基线预后风险，以进一步评估两组之间的可比性。基线风险在RMNS组中有57名患者被预测为死亡，在对照组中也有57名患者。       主要分析结果显示，受伤后6个月意识恢复的患者比例在RMNS组中比对照组高出15.66%（95%置信区间（CI）为5.46-25.87%）（n=121，72.46%，95% CI 65.23-78.67% vs. n=92，56.79%，95% CI 49.09-64.17%，p=0.004。）。

    我们还进行了对6个月意识恢复的探索性分析。意识累积发生率显示，RMNS组中随着时间的推移，更多的患者恢复了意识。在研究期间共有24名患者（7.29%，95% CI 4.95-10.62%）死亡，其中17名患者在对照组，7名患者在RMNS组。多变量竞争风险回归模型显示，调整年龄、性别、GCS和CT结果等基线变量后，RMNS与受伤后6个月意识恢复率显著相关（风险比1.75，95% CI 1.30-2.34，p=0.0002）。此外，在调整效应的多变量混合效应Cox回归模型中，结果也相似（风险比1.73，95% CI 1.27-2.36，p=0.0005）。对于在研究期间恢复意识的患者，RMNS组从昏迷中苏醒的中位时间为受伤后28天（IQR 15-51），与对照组相似（27天，IQR 14-48，p=0.47）。
      在次要结果的比较中，经过Bonferroni校正后，设定了alpha小于0.003的阈值。RMNS组的GOSE评分显著高于对照组，3个月和6个月GOSE评分分别为（5 [IQR 3-7] vs. 4 [IQR 2-6]，p=0.002）、（6 [IQR 3-7] vs. 4 [IQR 2-7]，p=0.0005）。RMNS组的患者中有更多人获得有益结局，3个月时和6个月分别为（106人，63.47% vs. 66人，40.74%，p<0.0001）、（115人，68.86% vs. 65人，40.12%，p<0.0001）。在第28天时，RMNS组的FOUR评分显著高于对照组（15 [13-16] vs. 13 [11-16]，p=0.002）。所有的结局与之前的符合方案分析相似。

在入院后的ICU住院时间方面，两组之间没有发现差异（对照组中位数为17天 [IQR 12–22]，RMNS组中位数为18天 [IQR 13–25]，p=0.50）。在入院后的通气时间方面，两组之间也没有发现差异（对照组中位数为0天 [IQR 0–10]，RMNS组中位数为0天 [IQR 0–10]，p=0.59）。
        在探索性潜在类别轨迹分析中，根据其更好的拟合性能选择了随机二次模型。GCS评分的轨迹分析将TBI患者分为四个类别，即GCS改善非常缓慢的类别、缓慢改善的类别、中度改善的类别和快速改善的类别。Cochran–Armitage检验显示，与对照组相比，RMNS组中显著更多的患者处于GCS改善较快的类别中（p=0.01）。进一步的分析显示，与对照组相比，接受主动的患者在CRS-R和DRS改善较快的类别中更多（p=0.004和0.04）。在FOUR评分的轨迹分析中，两组之间的差异不显著（p=0.32）。

     进行了额外的事后亚组分析，以评估对主要结局的任何影响。亚组分析的结局与整体主要结局分析的结果相似，即RMNS组的意识率得到改善。在任何亚组分析中，相互作用的P值均不显著。
       两组之间的并发症情况相似。在RMNS组中，167名患者中有89名（53.29%），在对照组的162名患者中有92名（56.79%）至少发生了一个并发症（p = 0.60，总共126个事件对比134个事件）。大多数并发症是严重颅脑损伤的常见并发症，包括肺部感染、脑积水、深静脉血栓、尿路感染和神经系统感染。RMNS组有3名患者和对照组有1名患者出现发作，通过使用地西泮和丙戊酸钠进行控制。对照组有1名患者出现阵发性交感神经亢进。在RMNS组中没有患者出现颅内出血，而在对照组中报告有1名患者出现延迟性硬膜外出血。在任何一组的期间，没有患者出现颅内压力增加到前水平以上的情况。与刺激设备相关的意外不良事件或严重不良事件没有报告。
药物镇静

        是将患者置于药物诱导的昏迷状态，通常通过输注苯二氮卓类药物（如咪达唑仑）或输注巴比妥类药物（如戊巴比妥）。这些药物在连续脑电图上被滴定到爆发。它们通过显著降低大脑的代谢需求来起作用。目前预防性使用巴比妥类药物爆发。然而，药物和手术降颅内压后，用于重度难治性颅内高压。通常，一旦进行了侵入性颅内压监测，就会使用药物镇静。咪达唑仑和戊巴比妥等药物对患者血压有潜在改变的风险

结论

渗透

       重度 TBI 患者使用高渗药物来控制 ICP。高渗盐水注射对TBI患者显示出有益的效果。甘露醇是高渗性药物之一，已被证明对降低颅脑损伤患者的 ICP 具有显著的剂量依赖性。甘露醇也改善了TBI后的血液灌注，减少炎症反应。

金刚烷胺

      金刚烷胺是一种用于帕金森病的多巴胺激动剂。金刚烷胺可以分布在额叶中，并作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。有人提出，金刚烷胺可能保护TBI的急性期免受谷氨酸兴奋性毒性的影响。许多研究表明，剂量为 100-400 mg/d 的金刚烷胺在 TBI 后 12 周内给药可能会增加唤醒并改善认知功能
促红细胞生成素（EPO）
        EPO是一种分泌糖蛋白，分子量为30kD。EPO在调节红细胞生成中的作用已在造血系统中初步确定。由于EPO及其受体EpoR在大脑中广泛表达，EPO也可能在神经系统中发挥作用。

        虽然EPO的分子量大于血脑屏障的分子阈值，但在脑实质中发现了外源性EPO，它可能在脑损伤后的神经保护中发挥作用。多项研究表明，EPO 在 TBI 中具有抗兴奋毒性、抗氧化、抗水肿和作用。脑损伤导致EpoR表达上调。在缺乏EPO受体的小鼠中发现神经祖细胞（NPC）数量减少和细胞凋亡增加。
      EPO/EpoR信号通路已被证明参与病理条件下的神经保护。TBI 后神经元、神经胶质细胞和内皮细胞中 EPO 受体的表达显着增加。EPO似乎通过与EpoR结合并JAK-2 / NF-kB和PI3K信号通路来促进神经保护。此外，JAK-2磷酸化PI3K / AKT和Ras / MAPK途径并促进STAT-5同源二聚体化，这已被证明具有抗凋亡和神经营养作用。然而，一项双盲随机对照临床试验显示，EPO并不能减少严重神经功能障碍患者的数量，并且EPO对中度或重度TBI死亡率的影响仍不确定。显然，需要进行更多的临床试验来确认从实验研究中获得的结果。

S100B蛋白

        S100B蛋白是由神经胶质细胞产生的钙结合蛋白。在脑损伤后血脑屏障打开后血清中检测到S100B蛋白。S100B在神经元中显示出剂量依赖性的双重效应。在小剂量下，S100B作为神经保护的神经营养因子。然而，在高剂量下，S100B会增加神经炎症并恶化神经存活。

低温

        1945年，Fay报道了低温严重脑外伤的可能益处。58从那时起，许多研究表明，低温可以改善TBI动物模型的预后。脑损伤后大脑的温度管理非常重要。深度低温（低于 30 °C）似乎对 TBI 没有益处，而轻度至中度低温（32 至 35 °C）显示出神经保护作用。然而，TBI 后体温过低的神经保护机制仍然知之甚少。已经确定了低温的几种有益作用，包括对代谢调节、兴奋性毒性、炎症介质或自噬的影响。低温的神经保护作用被认为与减少脑耗氧量和葡萄糖代谢率、保存高能磷酸盐化合物和维持脑组织 pH 值有关。研究表明，性低温显著改变基因组转录本和microRNA反应，并调节TBI大鼠模型中的蛋白质，合成和翻译。TBI后低温诱导的基因、microRNA和蛋白质反应变化可能针对调节继发性脑损伤的延迟反应。尽管性降温的强大神经保护作用已在TBI动物模型中得到证实，但低温是否真的可以提供保护或延缓损伤过程仍然存在争议。

结论

       在创伤性脑损伤后两周内，采用右正中神经刺激并持续两周，相比对照组可使更多患者、更快从昏迷状态苏醒。右正中神经刺激是一种可能有效的方法，可帮助改善TBI后的急性昏迷。如果该技术的效益在随后的研究中得到证实，它可能成为意识障碍患者管理中有价值的补充手段。